Puis, en 2005, il passe dans le championnat de Formule Mazda. Parallèlement, il effectue quelques incursions impressionnantes dans le championnat Indy Pro Series (l'anti-chambre de l'IndyCar) puisqu'il y remporte trois courses.Fin 2005, le départ à la concurrence du pilote britannique Dan Wheldon lui ouvre les portes de l'IndyCar au sein de l'écurie Andretti-Green Racing, codirigée par son père.
Si la promotion au plus haut niveau de Marco Andretti est dans un premier temps regardée avec suspicion compte tenu de son jeune âge et de son manque d'expérience, ce dernier se charge pourtant rapidement de convaincre les observateurs de son talent à la fin du mois de mai 2006, sur l'Indianapolis Motor Speedway, à l'occasion de sa première participation aux 500 miles d'Indianapolis.
Constamment en haut du classement tout au long de l'épreuve, il s'empare de la tête de la course à quelques tours de l'arrivée (en dépassant son père Michael), mais se fait finalement souffler la victoire par Sam Hornish Jr à quelques mètres de l'arrivée. À seulement 19 ans, Marco Andretti devient ainsi le plus jeune pilote à finir deuxième des 500 miles d'Indianapolis.
Quelques semaines plus tard, le 27 août 2006, il remporte sur le tracé routier de Sonoma en Californie son premier succès en IndyCar, devenant ainsi le plus jeune pilote vainqueur d'une manche de ce championnat (record de précocité battu en 2008 par son compatriote Graham Rahal). Il termine la saison à la septième place du classement général, ce qui fait de lui le meilleur débutant de l'année.
Depuis, Marco Andretti peine à confirmer ses débuts prometteurs, en partie il est vrai en raison de la baisse de niveau de l'écurie Andretti-Green (devenue Andretti Autosport).
Mario Andretti, champion du monde de Formule 1 en 1978, n'a jamais caché qu'il espérait voir rapidement son petit-fils accéder à la F1, tout comme l'avait fait Michael (sans succès) en 1993. En décembre 2006 et février 2007, Marco a effectué un premier pas vers la F1 en étant convié par l'écurie Honda à une séance d'essais privés. Toutefois ces essais sont restés sans suite.
Source : wikimonde.com/
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